刚开始时火势发展得不快。法里诺的面包房整整烧了1小时，火苗才开始舔舐邻居的房屋。尽管东北风劲吹，面包房周围紧挨着一堆摇摇晃晃的沥青覆盖的木板房屋，可从当时的火情看来，这场火灾与经常发生的无数的贫民区火灾没有多大区别，用不了多少力量就可扑灭。几乎同时，以写日记而闻名的英国文学家兼海军行政长官佩皮斯也被其女仆唤醒，说是城里着火了。佩皮斯趄窗外望去，认为这火算不了什么，于是重新躺回床上睡觉。不多久，火势向泰晤士大街蔓延。突然之间火势如脱缰之马，难以控制。地方消防人员单凭着皮革水桶和手压水泵灭火，在无情的烈火面前如杯水车薪，毫无效果。早晨8点，伦敦桥脚下的圣马格努斯教堂已处于一片火海之中。一旦教堂烧毁，伦敦桥便岌岌可危了。
风越吹越猛，火愈烧愈旺。人们虽然已放弃了救火的希望，却竭力地想抢救可能得到的财产。佩皮斯决定亲自去怀特豪尔王宫，向国王禀告火情。到达王宫后佩皮斯不仅汇报了自己的所见所闻，而且建议国王命令立即拆毁一些房屋，否则火势无法控制。查理二世听完汇报后，要求佩皮斯立即奔向市政府，命令市长不惜损失任何民房以阻止火势蔓延。
此时，伦敦市长已经下了命令，要求民兵拆除房屋，扩大防火带。可是这一工作受到了房主的阻挠。除非该建筑已面临毁灭，不然房主极不愿意让手持斧和火钩的民兵拆毁自己的房屋。但到那时却已为时过晚，火势蔓延的速度已大大超过房屋拆迁的速度。当佩皮斯带着国王的命令坐马车找到市长时，市长惊呼道：“天哪，我能办到的事都试过了，但人们已不听我的了。房子是在拆除，可火比我们跑得快得多。”星期一上午，全震已有1/6的地区陷入火海之中。火势逐渐向西蔓延，侵入伦敦富人住宅区。也许直到这时，伦敦人才真正意识到大火将造成多大的损失，伦敦邮局被毁，官方的《伦敦公报》出完星期一版后，被迫停刊。伦敦城中谣言四起，外国特务阴谋纵火的传说不胫而走。查理二世也认识到了这一严峻局势，命令约克公爵取代伦敦市长负责组织灭火工作。火区周围很快就建立了7个灭火哨，每个哨位布置了30个军人和100多平民。整个星期一，公爵一直与这些哨所的人们战斗在一起，就连国王本人也几次亲临火场，指挥灭火。但这一切努力却收效甚微。到半夜时，大火向西北方向蔓延，覆盖了比24小时以前大4倍的地区。在被烧毁的建筑中还包括伦敦商人进行外贸交易的古老的皇家证券交易所。当大火烧向伦敦塔时，人们不得不用炸药炸毁房屋以开辟隔火带。这一想法实际上在星期日就有人提出过，但由于它太危险了，未被采纳，直到大火逼向伦敦塔时，人们才不得已采用这一方式，以保全伦敦塔和海军部。
在城市其他区域，火势有增无减。下午8时，英国最大的教堂圣保罗大教堂被大火围住。起初，人们相信圣保罗大教堂能挺住大火的袭击。因为它周围是高大的石墙，上方是铅包房顶，再加上其宽敞的庭院，虽说会遭受一点损失，但不至于被大火烧毁。然而人们没有估计到风的强度。强烈的风把噼啪直响的火星送上了教堂的屋顶，点燃了一些用于堵漏洞的木板，不一会儿，火苗向下，燃着了教堂的木梁，整个大教堂一下子变成了一个巨大的焚场，火焰冲天，大火烧炸了巨大石块，火红的石块如同手榴弹一般散向四方，整个房顶被烈火熔化。熔化的火红铅汁如同阵雨一样洒向地面。在圣保罗大教堂的拱顶地下室中有一个称作圣费斯的小教堂，它是书贩行会的教堂。这一行会的成员在此存放着价值20万英镑的货物，其中包括珍贵的莎士比亚剧本全集。一场大火，这些珍贵书籍全都付之一炬了。
星期二深夜，大火开始减弱，最后熄灭。
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